保留漫画原作主线：武士醍醐景光为出人头地而将未出生儿子的器官许诺给48魔神，并抛弃出生后缺乏48器官的孩子；孩子被医生寿海收养，造了缺的器官，命名为百鬼丸；百鬼丸知道自己的器官被48魔神取走，踏上除魔之旅；遇见盗贼多罗罗，对方为得到他的刀而与之同行。 　　在漫画原作基础上进行了改动。原作的舞台是日本的室町时代到战国时代，而本片的编导则大胆地将故事背景安排在年代不明、国度不明的时空中，为其涂上了一层神话色彩。漫画中的百鬼丸是14岁少年，养父尚在世；本片中则改为约20岁的青年，在养父去世后离开家。多罗罗的年龄也提高，成了百鬼丸的（大致）同龄人。除妖的一个个小故事有所详略取舍外，主人公的身世部分的处理上也与漫画有不同，一定程度上参考了游戏版剧情。