保留漫画原作主线:武士醍醐景光为出人头地而将未出生儿子的器官许诺给48魔神,并抛弃出生后缺乏48器官的孩子;孩子被医生寿海收养,造了缺的器官,命名为百鬼丸;百鬼丸知道自己的器官被48魔神取走,踏上除魔之旅;遇见盗贼多罗罗,对方为得到他的刀而与之同行。
在漫画原作基础上进行了改动。原作的舞台是日本的室町时代到战国时代,而本片的编导则大胆地将故事背景安排在年代不明、国度不明的时空中,为其涂上了一层神话色彩。漫画中的百鬼丸是14岁少年,养父尚在世;本片中则改为约20岁的青年,在养父去世后离开家。多罗罗的年龄也提高,成了百鬼丸的(大致)同龄人。除妖的一个个小故事有所详略取舍外,主人公的身世部分的处理上也与漫画有不同,一定程度上参考了游戏版剧情。